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PIC/S 有关GMP缺陷的分级的指南
浏览: 六合开奖记录:2019-02-18
PIC/S 有关GMP缺陷的分级的指南
 
1.先容
1.1本指南意在提供一个工具,来支撑检查出的基于风险的GMP缺陷分级,以及建立检察员之间的一致性。
1.2本指南可以使行业获悉用于GMP缺陷分级的准则,并提供不同类型的缺陷的级别的范例。这一方法并不具有约束力,因为分级还要考虑到发现的背景和现场的质量历史。这并不会解除企业对所发现的问题对于已上市的产品和/或其质量体系的影响进行评估的责任。
1.3对GMP缺陷分级的一致性将对以下方面有所帮助:
a提高机构间报告的一致性,促进检察员之间的交流。
b协调检查机构对分级为“重大”、“主要”和“其他”缺陷的响应和管理。   
c提供透明的分级依据
d简化基于来自不同检查机构的有关GMP缺陷的协调报告而进行的国际缺陷趋势分析。
 
2.目的和范围
2.1目的和范围是协调GMP缺陷的分级,以促进协调来自检查机构的不同检查中的GMP缺陷的报告。
2.2 协调将帮助确保检查机构对什么构成“重大”缺陷和什么构成“主要”缺陷有一致的观点。风险管理的原则将被用于对那些缺陷的分级,取决于所生产或处理的产品类型。应针对每个缺陷确定良好生产规范或当地立法的相关准则中的参考,以确保报告的缺陷具有监管依据并得到准确应用。
2.3本指南还意在:
a提供检查机构对重大和主要缺陷的报告所做出响应而采取的行动。
b增强沟通、信息共享和科学交流,来促进增强监管评估和决定的一致性和可预见性,并快速交换有关生产商的安1全性和质量的信息。
 
3.定义
3.1重大缺陷(见附录3,重大缺陷的范例)
已经产生或导致产生对人\兽患者有害的产品,或在食品生产的动物中产生有害残留的产品的显著风险的缺陷。
当生产商被观察到对产品或数据有欺诈、歪曲或伪造行为时,也会出现“重大”缺陷。
一个“重大”缺陷可能由几个相关缺陷构成,其中单独一个可能不是“重大”,但是组合在一起构成了“重大”缺陷,或发现损害风险的系统性错误,应该作为重大缺陷进行说明并报告。
3.2主要缺陷(见附录3,主要缺陷的范例)
不是“重大”缺陷,但是:
Ø  已经生产出或可能生产出不符合其上市许可、临床试验许可、产品规格、药典要求或档案的产品。
Ø  不能确保有效地实施所要求地GMP控制手段。
Ø  显示出了与生产许可的条款有主要偏差。
Ø  显示出了没有实行批次放行的符合要求的程序或者(在PIC/S内)经过授权的人员没有履行其职责。
由几个“其他”相关缺陷构成,其中一个单独可能不是“主要”,但是组合在一起构成了“主要”缺陷,或系统性的错误,应作为主要缺陷进行说明并报告。
3.3其他缺陷
没有被分级为“重大”或“主要”,但是违背了GMP的缺陷。
一个缺陷可能因为没有足够的信息将其分级为“重大”或“主要”而被认定为“其他”。
3.4描述
一次性的较小的差异通常不会被正式地视为缺陷,但是要作为描述用来提醒生产商。
 
4.根据风险管理的原则用于支撑一致的和客观的GMP缺陷分类的管理工具 
4.1当将一个缺陷分级为“重大”时,检察员应当考虑定义中所述的损害的风险从而判断是否有清晰的证据。在附录1图1的流程图中提供了一个范例。
4.2当一个“重大”缺陷没有清晰的证据时,这个缺陷可能被评为“重大”、“主要”或“其他”。应当遵循以下指南进行分级的判定:
4.2.1对缺陷进行详细的评估,来判定一个初始分级,如附录1图2-5所示;然后
4.2.2对可能增加或减少风险的各种因素进行评估,无论附录2中所述的初始分级;然后
4.2.3有关附录1图1中所述的初始风险分级做出决定:
u  因为增加风险的作用而升级,即风险增加效果。
u  保持,或因为减少风险的作用而降级,即风险减少效果。
4.3在附录3中提供了缺陷分级的范例(不全面的列表),如果有要求可以帮助确认分级。
4.4书写和分组缺陷的格式也可以成为影响缺陷分级的因素。
 
5.检查机构响应重大和主要缺陷所采取的措施
5.1合规和强制措施取决于各种因素的数量,包括明显的违规行为作为“重大”缺陷和大量的“主要”缺陷,现场的历史,产品潜在风险,以及对生产商将要实行的改正措施的评估。如果适用,可包括在长期矫正措施持续时的过渡性风险缓解措施。
5.2作为所观察到的质量和监管错误的结果,缺陷对于特定“有风险”人群(例如儿童或免疫缺陷的患者)的临床影响应当单独考虑,并用于为质量缺陷决策和市场行为例如召回提供信息。在评估观察到的缺陷的临床影响时,应当寻求专家的建议,例如医疗和毒理学家。
5.3如果所发现的与患者的安全性相关,则必须采取马上的行动。
5.4应当考虑的附加因素包括:
   a对健康和安全性的风险
   b生产商的合规性历史
   c生产商的行动是无心还是有所预谋的
   d合作的程度
   e同一问题再次发生的可能性
   f强制性措施奏效的可能性
5.5通常第一步包含了警告信或者重新检查/重新评估检查,对于没有解决重复缺陷的风险,可能导致不合规或相似评价。
5.6依照缺陷的严重程度,检查机构会判定是否须要采取适当的检查或监管措施。
可以采取的行动包括:
a与合规相关的沟通,警示生产商检查机构的忧虑,在补救措施无效的情况下可能采取的进一步监管措施。
b针对现场授权或GMP批准的监管措施(对已颁发的许可证的拒绝、暂停或修改)。
    c市场措施,例如召回(自愿或由监管部门强制)。
d供货/进口禁令
e起诉
f使用公众警报/公众公示或信息更新来与公众交流
h更换健康产品标签或包装
6.增强沟通、信息共享和科学交流,来促进增强监管评估和决定的一致性和可预见性,并快速交换有关生产商的安全性和质量的信息
6.1在全球药品供应链中,一个生产商的GMP不合规可以影响很多不同的市场。尽管检查机构的主要注意力集中在为其本国人确保药品质量,监管措施对其他市场供应的可能影响也应当被考虑。
6.2在合作伙伴之间共享检查发现的不合规行为,特别是当有可能采取监管措施时,可能对其他地区的监管机构准备减缓风险的市场行为有帮助。
6.3在受影响的检查机构之间保持紧密的沟通有助于协调供应链的措施,以避免基本药物的短缺。这也确保了对医疗保健专业人员和病人的外部通知是一致的,并在与其他地区所采取的措施兼容的时间公布。
附录1:根据风险管理的原则用于支撑一致的和客观的GMP缺陷分类的管理工具
1-分级流程-概览
 

附录12-分级流程-详细评估第一步

 附录13-分级流程-详细评估第二步

 
附录14-分级流程-详细评估第三步
 
附录15-分级流程-详细评估第四步

 
附录2:对于风险增加或减少因素的说明指南
1.风险增加因素-初始分级升级
当存在某些情况可以满足风险分级升级定义的含义时,一个“主要”和“其他”缺陷可能分别升一级到“重大”或“主要”缺陷。当确定的风险增加因素出现时,这是被认为要实现的。
风险增加因素包括:
重复的或循环的缺陷(附录2步骤3)
缺陷分组或联合(附录2步骤4)
产品风险(附录2步骤5)
    生产商的管理层未能从一个有缺陷的实践或流程中识别并采取谨慎的措施来减少已经分销了的产品和将来的生产给患者带来的风险到一个可接受的程度。
2.风险减少因素-初始分级降级
当存在某些情况可以满足风险分级降级定义的含义时,一个“重大”和“主要”缺陷可能分别降一级到“主要”或“其他”缺陷。当确定的风险减少因素出现时,这是被认为要实现的。
在考虑风险减少因素时,重要的是确保这些因素是一致的和有效的。
风险减少因素包括:
使产品风险最小化(附录2步骤5)
使患者伤害的风险最小化
其他风险减少因素(附录2步骤6)
生产商采取的措施例如CAPA计划来减少缺陷的风险
在重大缺陷降级时应考虑到对已经分销到市场上的产品的影响。
3.重复的或循环的缺陷-初始分级升级
重复的或循环的缺陷是在之前的检查中发现的、没有实施适当的改正或纠正措施的缺陷。
在特定的实例中,循环的缺陷可能被视为具有风险增强的效应,以批准初始风险分级的升级,特别是如果显示出了有故意的或不符合要求的努力来解决缺陷。风险增加效应应当只被考虑当:
在质量系统中有严重的错误,未能令人满意地确定缺陷的潜在根本原因,或未能在没有其他风险降低因素的情况下充分解决这些原因,或者
有其他因素须要考虑,以便实现风险分级升级的定义,例如,无理由地拖延纠正措施的实施。
备注:预计对循环缺陷的风险升级将要求了解可能导致再次发生的潜在因素。
4.缺陷分组或联合-初始分级升级
在检查中发现的不同事件可能分组或联合成为一个缺陷,如果每个事件支撑或相有关所述的核心缺陷。
当已经实现升级的风险分级的定义时,可以应用风险增加效果将初始风险分级升一级。
几个“其他”缺陷的例子,其自身可能都不是“主要”缺陷,但是在一起可能代表了“主要”缺陷,应当被这样进行说明和报告。
 
5.生产风险-初始分级升级或降级
一些生产现场的产品和工艺涉及到比其他高的多的风险。
生产风险分级的定义:
高风险--产品在生产过程中包括保存期内非常易受到污染,例如微生物或化学品
低风险--产品在生产过程中包括保存期内有很低的机会受到污染。
在考虑产品风险之后,可以应用风险增加和风险减少因素如下:
高风险产品可能有特定的“主要”缺陷或“其他”缺陷分级分别升级到“重大”缺陷或“主要”缺陷。当在考虑的缺陷的情况符合对“重大”缺陷的定义的说明时,可以应用这种情况。
6.其他风险减少因素
当其他风险减少因素明显减缓了与缺陷有关的风险,风险等级可以降级。
其他风险减少因素通常只有当已经建立了第二套系统来减缓与缺陷相关的风险时才可以考虑。例如,经过验证的包装系统的监视系统可以100%验证每天包装的产品,则其可以视为用混乱的手段储存而导致混淆的印刷初级包装材料有关的缺陷的风险减少因素。
如果有很多的风险增加和风险减少因素,同时考虑所有的风险因素然后再判定全部的风险评估来升级或降级初始风险。
附录3:分级的范例
注:该列表是一个示例的列表,帮助定位工具,并不是详尽的和有约束力的列表。
范例由分级为“重大”、“主要”和“其他”缺陷提供。在某些例子里,分级也是基于生产商或产品的风险的类型的。这些范例也提供了缺陷分级的快速参照,或者可以验证使用管理工具判定的缺陷。
分级的背景可能是已经实行的实际的检查、当时提供的信息和与之相关的风险。
有关复杂缺陷,请参考附录1以获得有关分级的更多信息。
1.重大缺陷范例:
级别为“重大”(在没有风险减少因素的情况下)的缺陷的例子包括下列有理由相信在本指南中的定义会被符合。一个“重大”缺陷是可以导致考虑监管措施的严重情况。
缺少无菌验证(与所有无菌产品有关)
缺少足够的控制措施导致了后来的产品在实际上或有明显的风险受到超过基于健康的每日暴露限的交叉污染。
有害生物侵扰的证据(与所有生产商有关)
篡改或歪曲分析结果或记录(与所有生产商有关)
未能确保起始原料的质量和/或鉴别(与所有生产商有关)
没有批主文件(与所有生产商有关)
缺少、篡改或歪曲生产和包装记录(与所有生产商有关)
没有验证无菌产品用的水系统(对于生产无菌产品的生产商)
没有验证无菌产品的HVAC系统(对于生产无菌产品的生产商)
非常不合适的场所,导致有很高或很可能的污染风险(与所有生产商有关)
没有证据显示实行了强制召回程序(与所有生产商有关)
2.主要缺陷范例:
被分类为“主要”(在没有风险减少因素的情况下)的缺陷的范例包括以下:
关键流程缺少验证(适用于所有的药品,但是对于小剂量/高效能产品可能是“重大”缺陷,特别是无菌产品的无菌工艺)
用来最小化空气携带污染的空气过滤没有或严重不足(适用于所有的药品生产商-如果可能的污染物是关系到安全性的,可以是“重大”,以及对于无菌药品来说是“重大”)
缺少或无效的控制措施,其应提供足够的信心,随后的产品的交叉污染会被控制在基于健康的暴露限内(如果导致交叉污染已经或很有可能超过基于健康的暴露限,则是“重大”缺陷)
生产区域墙壁/天花板损坏(洞、裂缝、油漆剥落)导致产品暴露在非无菌环境。
生产区域的设计不允许有效清洁
生产空间不足可能导致混淆
药品生产商没有初始原料采样区域(如果采取了足够的预防措施,可以被分级为“其他”)
液体/乳液生产设备上没有使用卫生设备
存放的设备没有保护不受污染
负责QC/生产的个人没有受过合格的教育、能力培训和经验
初始和持续的培训不足和/或没有培训记录
清洁规程没有文件和/或没有清洁记录
生产设备的清洁规程没有验证
在没有数据保证供应商的情况下减少起始原料的QC检测
对起始原料的检测不完全
检测方法没有验证
非核心产品的复杂生产过程没有验证
对主批次或同等文档的未批准/未文件记录的变更
指令的偏差没有批准
内部检查程序没有或不足
没有正确放行支撑规程
没有适当的批准进行产品返工
没有系统/规程来处理投诉或退货
对包装材料的检测不足
所有产品没有现行的稳定性程序和/或稳定性数据是无效的
生产或检测区的光线不足
所取样的容器没有标识
对核心控温储存区域的温度没有监控和报警
变更控制系统不足
偏差系统不足
存储或运输要求的偏差导致的报警和温度偏移没有进行调查



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