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FDA药品cGMP的数据完整性和合规性Q&A
浏览: 六合开奖记录:2019-02-18
药品cGMP的数据完整性和合规性Q&A
行业指南
I.先容
本指南的目的是为了阐明数据完整性在药品cGMP的角色,是根据21 CFR中第210、211、212部分的要求。除非有其他的说明,本指南中的术语“cGMP”指的是药品(包括生物制剂)的cGMP。FDA的cGMP职权来自于FD&C法案中的第501(a)(2)(b)条款。第210部分涵盖了药品的生产、工艺、包装或保存中的cGMP;第211部分涵盖了最终成品的cGMP;第212部分涵盖了PET药品的cGMP。本文件中所有211和212部分的引证适用于最终成品和PET药品,但是这些要求也与FDA的API的cGMP指南中有关数据完整性的部分相一致。本指南提供了FDA有关根据cGMP的要求生成和处理数据的最新思考。
FDA希翼所有的数据都是可靠和准确的(见“后台”部分章节)。cGMP的法规和指南允许灵活的和基于风险的策略,来预防和发现数据完整性事件。企业应当基于其对工艺的理解和对技术和商业模式的常识管理,来实施有意义的和有效的策略来管理其数据完整性风险。
有意义的和有效的策略应当基于患者、工艺和产品的风险,来对其系统和控制进行设计、运作和监控。管理层对这些策略的参与和影响是预防和纠正可能引起数据完整性问题情况的必要条件。有实行责任管理层的角色之一,是创造一个质量学问,使员工明白数据完整性是一个组织的核心价值,且员工发现和及时汇报数据完整性是被鼓励的。一个质量学问中,管理层的缺席会导致质量体系的崩塌和CGMP的不合规。
    一般来说,FDA的指南不确定法律强制责任。相反的,指南描述了FDA对一个话题的最新思考,应当仅视为建议,除非引用了特定的法规或法定的要求。在FDA的指南中使用的“应当”一词意味着建议或推荐,并不是要求。
 
II.背景
    近年来,FDA在CGMP检查中越来越多的观察到CGMP的违规行为涉及到数据完整性。这一现象令人不安,因为确保数据完整性是确保药品的安全性、有效性和质量的行业责任以及FDA保护公众健康能力中重要的组成部分。这些数据完整性相关的CGMP违规行为导致了大量的法规措施,包括警告信、进口禁令和协议裁决。210.1和212.2中的基本前提是CGMP最低要求,以确保药品符合FD&C法案中有关安全性、特性、药效、质量和纯度的标准。
²  211.68(要求“备份的数据准确及完整”以及“被保护不被修改、无意擦除,或丢失”以及可以“从计算机中输出…用于检查其准确性”)
²  212.110(b)(要求数据“储存以防止退化变质或丢失”)
²  211.100和211.160(要求某些行为“在实行的时候被文件记录”,实验室控制要“科学合理”)
²  211.180(要求记录被保存为“原始记录”或“真实拷贝”或其他“原始记录的精确复制品”)
²  211.188,211.194,和212.60(g)(要求“完整信息”,“所有检测产生的完整数据”,“所有数据的完整记录”以及“所有实行检测的完整记录”)
²  211.22,211.192和211.194(a)(要求生产和控制记录要被“审核”,实验室记录要“就其准确性、完整性和与既定标准符合性进行审核”)
²  211.182,211.186(a),211.188(b)(11)和211.194(a)(8)(要求记录要被“检查”、“确认”或“审核”)
当考虑怎样符合这些法规要求时,问下列问题会有帮助:
l  是否有控制措施以确保数据的完整?
l  行为是否在实行时就被文件记录?
l  行为是否可追溯到个人?
l  是否只有经过授权的个人可以更改记录?
l  对数据的更改是否有记录?
l  记录是否就其准确性、完整性和既定标准符合性被审核?
l  数据是否从产生到记录保存期之后的处理都安全地储存?
l  本指南帮助回答这些问题,以及理解法规要求背后的关键概念。
l  尽管不在本指南的范围内,数据完整性相关的CGMP违规同样可以影响或直接关联到申请填写、审核和法规措施。
l  电子签名和记录保存要求在21CFR第11部分列出,适用于某些符合FDA法规中提出的记录要求的记录,包括第210、211和212部分。有关更多的信息,见行业指南“11部分,电子记录,电子签名——范围和应用”,其列出了FDA在将其应用于所有FDA监管的产品之时,重审第11部分期间对第11部分的范围和应用的最新思考。
 
III.问题和解答
 
1.请阐述下列CGMP记录相关的术语:
 
a什么是数据完整性
数据完整性指的是数据的完整性、一致性和准确性。完整、一致和准确的数据应当是可追溯的、清晰的、同时被记录的、原始的或真实拷贝的以及精确的(ALCOA)。
数据完整性是在CGMP数据的整个生命周期内都是关键的,包括生成、修改、处理、保存、归档、检索、转移和记录保存期到期之后的数据处理。系统的设计和控制应当可以在数据的整个生命周期内轻易地发现错误的、遗漏的和异常的结果。
b. 什么是元数据
元数据是理解数据所须要的环境。一个没有附加信息的数据的价值是无意义的。元数据通常描述为数据的数据。元数据是一种结构化的信息,用于描述、说明或以其他方式使数据更易于检索、使用或管理。例如,数字“23”在没有元数据时是无意义的,例如元数据显示其单位是“mg”。除其他事项外,特定数据的元数据可以包括记录数据生成的日期/时间戳、实行生成数据的检测或分析的用户ID、获取数据的仪器ID、材料状态数据、材料识别编号和审计追踪。
数据应当在记录保存期内连同所有重现CGMP行为所要求的相关元数据一并保存(例如 211.188和122.194)。数据和其元数据之间的关系应当以安全的和可追踪的方式保存。
c.什么是审计追踪
审计追踪意思是一个安全的、计算机产生的、有时间戳的电子记录,可以重现与电子记录的生成、修改或删除有关的事件的过程。例如,一个HPLC运行的审计追踪应当包括用户名、运行的日期/时间、使用的集成参数和再处理的细节(如果有)。记录文件应当包括再处理的理由。
审计跟踪包括跟踪数据的创建、修改或删除(如处理参数和结果)以及跟踪记录或系统级别的操作(如试图访问系统或重命名或删除文件)。
CGMP合规记录遵守实践预防了数据的丢失或覆盖,并确保操作在实行时被记录(见211.68、211.100、211.160(a)、211.188和211.194)。电子记录保存系统,包含了审计追踪,可以支撑这些CGMP要求。
d.FDA如何使用与记录格式有关的术语静态动态
静态用于显示一个固定的数据记录,例如纸质记录或电子图像,动态的意思是记录的格式允许用户与记录内容之间进行交互。例如,一个动态色谱记录可以允许用户改变基线和再处理色谱数据,这样结果峰可以显示的更小或更大。也可以允许用户修改用于计算检测结果或其他信息(例如计算产量)的电子表格中的公式或记录。
e.211.68(b)FDA如何使用备份术语?
FDA在211.68(b)中使用术语“备份”指的是原始记录的真实拷贝,在整个记录的保存期内被安全地保管(例如211.180)。备份数据必须准确、完整,且安全不被修改、无意擦除或丢失(211.68(b))。备份文件应当包含数据(包括元数据),应当是原始格式或与原始格式相兼容的格式。
FDA对于术语“备份”的使用与行业和FDA员工指南“App验证的一般原则”相一致。
临时的备份拷贝(例如在电脑死机或其他中断的情况下)不能满足211.68(b)中对保存数据备份文件的要求。
f. 211.68中的计算机或相关系统中的系统是什么?
美国国家标准研究院(ANSI)将系统定义为用于完成一组特定的功能而组织起来的人类、机器和方法。计算机和相关系统可以指的是计算机硬件、App、外部设备、网络、云设施、人员和相关的文件(例如用户手册和标准操作规程)。
 
2.什么时候允许使一个CGMP结果是无效并将其排除在批次一致性的测定之外?
作为CGMP记录一部分生成的数据必须由质量部门进行评估,为放行标准的一部分(见211.22和212.70),并以CGMP的目的进行保存(例如211.180)。为数据满足CGMP要求而生成的电子数据包含为重现CGMP操作而要求的在记录中获取的元数据。将无效的检测结果从质量部门符合规格的决定中排除掉须要有效的、有文件记录的、科学合理的理由。参见,例如211.160(b)、211.188、211.192以及212.71(b)和行业指南“药品生产的OOS检测结果的调查”。即使检测结果基于科学合理的调查是无效,提供给质量部门的完整CGMP批记录应当包含原始(无效)数据,以及证明结果是无效的调查报告。对记录保留和审核的要求不因为数据的格式而不同,对于纸质的和电子的数据记录保存系统来说有着同样的要求。
 
3.是否每一个在计算机系统上的工作流程都须要经过验证?
 
是的。CGMP工作流程,例如生成一个电子主生产和控制记录(MPCR),是经过验证检查过的计算机系统的预期用途(见211.63、211.68(b)和211.110(a))。验证研究的程度应当与自动化系统带来的风险相称。当同一个系统用于实行CGMP和非CGMP功能时,非CGMP功能影响CGMP操作的可能性应当被评估,并适当地减少。
如果你验证一个计算机系统却不按照其预期用途验证,你无法得知你的工作流程是否正确运行。例如,使生产实行系统(MES)平台(一个计算机系统)合格,确保其符合其相关要求和规格;但是这并不证明MES生成的给定MPCR包含了正确的运算。在这个例子中,验证工作流程确保了在MPCR中其预期步骤、要求和运算是精确的并正确运行。这类似于审核一个纸质MPCR,确保所有的支撑程序在生产中实施MPCR之前已经就位(参见211.100、211.186和212.50(b)以及行业指南“PET药品——现行良好生产实践”)。
FDA建议你们实施正确的控制来管理与每一个系统元素相关的风险。正确设计用于验证系统预期用途的控制应落实在App、硬件、人员和文件记录上。
 
4. 应当怎样限制对CGMP计算机系统的访问?
应当实行恰当的控制,以确保只有经过授权的人员才能变更计算机化的MPCR或其他CGMP记录、在计算机化记录中输入实验室数据(211.68(b))。控制应当限于经过授权的人员的其他记录的例子包括自动视觉检查记录、电子原料管理系统记录、以及自动分配系统称重记录。FDA建议尽可能地限制修改规格、工艺参数、数据或者生产或检测方法的能力(例如通过限制变更设置或数据的许可)。
系统管理员的角色,包括任何修改文件和设置的权限,应当指定给独立于记录内容职责的人员。为了帮助控制访问,生产商制定并实施一个方法来记录经过授权的人员对每一个使用中的CGMP计算机系统的访问权限是很重要的(例如维持一个经过授权的个人的名单)(参见211.68(b))。
 
5. 为什么FDA重视计算机系统的共享登录账号?
当登录凭证是共享的,在登陆时无法分辨出单独的个人,系统将不符合211和212部分中的CGMP要求。FDA要求系统控制,包括文件控制,要按照CGMP进行设计,以确保产品质量(例如211.100和212.50)。例如,你必须实施文件控制来确保问题4中描述的行为可追溯到个人(参见211.68(b)、211.188(b)(11)、211.194(a)(7)和(8)以及212.50(c)(10))。
共享的、只读的用户账户不允许用户修改数据或设置,对于审查数据是可以接收的,但是其不符合211和212部分对于例如第二人审核的操作可追溯到个人的要求。
 
6.应当怎样控制空白表格?
必须有文件控制来确保产品质量(参见211.100、211.160(a)、211.186、212.20(d)以及212.60(g))。例如,有封面带页数的笔记本,由文件控制小组签发用于正式使用的,就提供了良好的文件控制,因为它可以使人轻易发现非正式的笔记本和笔记本中的缺页。如果使用,空白表格(例如电子工作单、实验室笔记本和MPCR)应当由质量部门控制或使用其他文件控制方法。如果适用,可以签发带有编号的空白表格,并在所有的签发表格完成后进行核对。不完整的或错误的表格应当作为永久记录的一部分,并附书面理由(参见例如211.192、211.194、212.50(a)以及212.70(f)(1)(vi))。重新创建CGMP活动所需的所有数据都应作为完整记录的一部分进行保存。
 
7.谁来审核审计追踪?
审计追踪的审核类似于在审核数据时评估纸上画的×。依照CGMP,负责文件审核的人员应当审核捕捉到了与记录相关的数据变更的审计追踪,就像它们审核记录的其他部分一样(例如211.22(a)、211.101(c)和(d)、211.103、211.182、211.186(a)、211.192、211.194(a)(8)以及212.201(d))。例如,所有的生产和控制记录,包括了审计追踪,必须要经过审核并由质量部门批准(211.188)。法规提供了灵活性,使某些活动由直接监督或检查信息的人员来审核(例如211.188)。FDA建议采用质量体系方法来实施对CGMP记录的监督和审核。
 
8.  审计追踪应当多久审查一次?
如果对数据的审核频率在CGMP法规中有规定,则审计追踪的审核依照该频率。例如,211.188(b)要求生产、处理、包装或储存的每一个重大步骤后审核,211.22要求在批次放行前审核。在这些情况下,你应当对审计追踪采用相同的审核频率。
如果数据审核的频率在CGMP中没有规定,你应当使用你对你的工艺的常识和风险评估的工具来确定审计追踪的频率。风险评估应当包括对数据的关键程度的评估、控制机制和对产品质量的影响。
你对审计追踪的审核方法和实行的频率应当确保符合CGMP的要求、实施了适当的控制以及审核的可靠性经过证明。
参见上面1.c有关审计追踪的定义获取更多的审计追踪的信息。
 
9.电子拷贝是否可以用作纸质或电子记录的精确复制品?
是的。电子拷贝可以用作纸质或电子记录的真实拷贝,前提是拷贝保存了原始记录的内容和意义,包括所有重现CGMP行为所要求的元数据,以及原始记录的静态或动态属性。
动态电子记录的真实拷贝可能使用原始记录的格式生成及保存,或者在配套的读取和复制设备(例如App和硬件,包括媒体读取器)易于获得的情况下,允许将原始记录的内容和意义保存的格式(211.180(d)以及212.110)。
 
10.是否可以保留纸质打印或静态记录,而不是从不联网的计算机化实验室仪器中的原始电子记录,例如红外光谱仪?
纸质的打印或静态记录可以满足保留的要求,如果它是原始记录或原始记录的真实拷贝(见211.68(b)、211.188、211.194以及212.60)。在数据获取期间,举例来说,PH计和天平可能要生成一个纸质打印或静态记录作为原始记录。在这种情况下,纸质打印或静态记录,或一份真实拷贝,必须保留(211.180)。
但是,特定种类的实验室仪器的电子记录——无论联网或不联网——是动态的,打印的或静态的记录不能保留作为原始记录一部分的动态记录格式。例如,FT红外光谱仪生成的光谱文件是动态的,可以被再处理。但是一个静态记录或打印输入不能满足CGMP的要求,保留原始记录或真实拷贝(211.180(d))。同样,如果完整的光谱不能在打印输出上显示,则污染物有可能被排除掉了。 
你必须确保原始实验室记录,包括纸质和电子记录,都要进行第二人审核(211.194(a)(8))以确保所有的检测结果和相关信息都正确报告。相似的是,在微生物学中,对培养皿中的菌落数保留同步书面记录,然后对记录进行第二人审核。
211.180中的文件控制要求只适合于CGMP记录。
有关静态和动态记录更多的信息,参见本指南的1.d,有关PET药品,见行业指南“PET药品——现行良好生产实践(“CGMP”,来讨论仪器和实验室控制,包括记录的法规要求。
 
11.在主生产和控制记录中,电子签名是否可以用于替代手写签名?
是的。在任何CGMP要求的记录中,有适当控制的电子签名可以用于替代手写签名或缩写。尽管211.186(a)中规定“完整签名,手写”,有适当控制的电子签名与相关记录安全地关联,可以满足此要求(21CFR 11.2(a))。见第11部分,该部分确定了何时可以将电子签名视为与手写签名具有同等法律约束力的标准。使用电子签名的企业应当用文件记录用于确保可以辨认出使用电子签名的个人的控制手段。
 
12.电子数据何时变成CGMP记录?
当所有的数据为了满足CGMP要求而生成时,就变成了CGMP记录。在数据生成时,你必须记录或保存,以生成满足包括但不限于211.100(b)和211.160(a)中的CGMP要求的记录。
FDA希翼能设计流程,以便在没有修改记录的情况下,不可以修改需要创建或保存的数据。例如,色谱数据应当在完成每个步骤或进针后(例如积分或处理步骤;完成、不完全或中止进针)储存在耐用的介质上,而不是在进针组合的结尾,改变色谱数据或进针顺序应当在审计追踪中记录。中止或不完全进针应当在审计追踪中捕捉到,并进行调查和证明。 
将数据记录在一张纸上,并在数据转录到永久实验室笔记本上后丢弃是不可接收的(参见211.100(b),211.160(a)以及211.180(d))。类似的,将电子记录以可操作的方式储存而不是生成一个永久记录也是不可接受的。
你可以采用一个技术和规程控制的组合来满足CGMP电子系统的文件记录实践。例如,一个计算机系统,例如实验室信息管理系统(LIMS)或这一个电子批记录(EBR)系统,可以设计为在每次进入后自动保存。这类似于每次进入的同时在纸质批记录上进行不可消除的记录,来满足CGMP的要求。以上描述的计算机系统可以与需要在生成时键入或以其他方式输入数据的规程相结合。
对于PET药品,参见行业指南“PET药品——现行良好生产实践(CGMP)”中的“实验室控制”章节。
 
13. 为什么FDA在警告信系统适应性或检测、准备或平行运行时引用实样?
 
FDA禁止以达到一个特定的目的或覆盖一个不合格结果(例如检测不同的样品直到获得想要的结果)而进行取样和检测。这一行为,也被称为检测至合格,是不符合CGMP的(见行业指南“调查药品生产中的OOS检测结果”)。在某些情况下,使用实样来实行系统适应性检测已经被用作检测至合格的手段。FDA认为使用在检测、准备或平行运行时使用实样来掩盖检测至合格是违规行为。
根据美国药典,系统适用性测试必须包括标准制剂或其他标准溶液的重复进针,以确定是否须满足了精确性的要求(见USP常规章节<621>色谱分析)。系统稳定适用性测试应当按照企业的既定书面规程实行,规程应当包含对将要进针的制剂的辨识,以及选择它的原理,以及按照批准的应用或适用的药典专著(211.160以及212.60)。
如果系统适应性测试要使用实样,则应当是一个适当表征的第二标准,应设立并遵守书面规程,样品应当来自于与被检测的样品不同的批次(211.160、211.165以及212.60)。CGMP原始记录必须完整(例如211.68(b)、211.188、211.194),并充分审核(211.68(b)、211.186(a)、211.192以及211.194(a)(8)),必须清晰。所有的数据,包括显著的错误和失败、合格和可疑数据,都必须在CGMP记录内保存,以备审核和监督。对于要使之失效,且不用于判定批次是否符合规格的数据,必须有文件记录的、科学合理的调查(参见211.160、211.165、211.188以及211.192)。
对于更多信息,参见ICH行业指南Q2(R1)“分析规程验证:文本和方法学”以及VICH行业指南GL1“分析规程验证:定义和术语”以及GL2“分析规程验证:方法学”
14. 仅保存再处理的实验室色谱的最终结果是否可接受?
 
不可以。分析方法应当精确并明确。对于绝大多数的实验室分析,一般不需要对数据再处理。如果色谱是经过再处理的,必须设立并遵守书面规程,每一个结果都要保留以备审核(参见211.160、211.165(c)、211.194(a)(4)以及212.60(a))。FDA要求实验室记录中的数据要完整,包括但不限于笔记本、工作表、曲线图、图表、光谱以及从实验室仪器中得到的其他类型的数据(211.194(a)以及212.60(g)(3))。
15.是否可以在CGMP质量体系的文件记录以外非正式地处理有关质量事件的提示或信息,例如潜在的数据作伪?
不可以。无论是何种意图或怎样或从谁那里获得信息,疑似或已知的对第210、211和212部分要求的记录的伪造或更改必须在CGMP质量体系下进行全面调查,以确认该事件对患者安全、产品质量和数据的可靠程度的作用;确认根本原因;确保采取必要的纠正措施(参见211.22(a)、211.125(c)、211.192、211.198、211.204以及212.100)。
FDA邀请个体报告有可能影响药品的安全性、特性、药效、质量或纯度的疑似数据完整性事件. “CGMP数据完整性”作为邮件标题。这一报告途径没有意图代替别的FDA报告(例如帮助鉴定带来潜在安全威胁的药品的FAR或者生物制剂产品偏差报告)。
 
16.是否应当将人员培训作为日常CGMP培训项目的一部分来预防和发现数据完整性问题?
 
是的。对人员的培训以预防和发现数据完整性问题是符合211.25以及212.10对人员的要求的,其中声明人员必须接收教育、培训和有相关经验,或它们的组合,以实行其被指定的职责。
 
17.是否允许FDA查看电子记录?
是的。所有CGMP要求的记录都要接收FDA检查。这适用于计算机化系统中产生和保存的记录,包括支撑CGMP活动的电子通信。例如,授权批放行的电子邮件是CGMP记录,FDA会审核。
你必须允许经过授权的检查、审核和对记录进行拷贝,包括对电子数据进行拷贝(211.180(c)以及212.110(a)和(b))。也可参见行业指南“构成推迟、否决、限制或拒绝药品检查的情况”以及FD&C法案的第704章。管理对电子记录审查的规程在检查操作手册的第五章。
https://www.fda.gov/iceci/inspections/iom/default.htm.
 
18.  FDA对解决数据完整性有什么建议?
FDA鼓励你通过检查来确定问题的范围和根本原因、实行了科学合理的风险评估避免其潜在影响(包括对提交给FDA的数据的影响)、以及实施了管理策略,包括全球性的纠正措施,纠正根本原因来证明你已经有效的解决了你的问题。这有可能包括保留第三方审计和将数据完整性负责人从有可能影响你企业中CGMP相关的或药品应用的数据的岗位上移除。还可能包括改进质量监督、加强计算机系统和创建一个机制来预防再发生和解决数据完整性违规(例如匿名报告系统、数据管理官员和指南)。
 
这些预期反映了为应用程序完整性政策开发的希望。更多信息,见:
http://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/ApplicationIntegrityPolicy/ucm134744.htm.
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